Tuesday, October 26, 2010

Once Años de Seguimiento del WHI (Women´s Health Initiative = Estudio de la Iniciativa de Salud Femenina) indican que la Terapia Hormonal Combinada au

Once Años de Seguimiento del WHI (Women´s Health Initiative = Estudio de la Iniciativa de Salud Femenina) indican que la Terapia Hormonal Combinada aumenta el riesgo para Cáncer de Seno Avanzado, en su Incidencia y Mortalidad
Octubre 27, 2 010

Once Años de Seguimiento del WHI (Women´s Health Initiative = Estudio de la Iniciativa de Salud Femenina) indican que la Terapia Hormonal Combinada aumenta el riesgo para Cáncer de Seno Avanzado, en su Incidencia y Mortalidad

Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los Andes-AK9 11620 CS 326-Bogotá D.C.Colombia-Teléfono 571⁄21523 00 e-mail: jaimeurdinolamd@gmail.com- blogger: http://www.urdinola.blogspot.com www.urdinolamenopausia2.blogspot.com Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia Asociación Médica de los Andes - Sala de Juntas – Primer Piso - Miércoles Octubre 27, 2 010


Un nuevo análisis de los datos del estudio Women’s Health Initiative (WHI = Iniciativa de la Salud Femenina) publicado hace unos día en la revista J A M A, sugiere que las mujeres que toman estrógeno y progesterona presentan casos más avanzados de cáncer de seno y una tasa de mortalidad ligeramente más alta que aquellas mujeres que no tomaban esta combinación hormonal.

El informe está basado en un análisis de los datos relacionados con el seguimiento durante 11 años de 12 788 mujeres participantes en el estudio WHI, quienes dieron su consentimiento para continuar después de los 5.6 años iniciales, provenientes de un total al comienzo de 16 608 mujeres postmenopáusicas reclutadas. Como lo demostró previamente el informe, la tasa de enfermedad entre mujeres que tomaban la combinación hormonal fué de 0.42 % por año, en comparación con 0.34 % por año entre las mujeres en el grupo placebo. Sin embargo, los últimos análisis demuestran que entre aquellas mujeres que han desarrollado cáncer de seno, 23.7 % de las mujeres en tratamiento con la terapia hormonal presentaban nódulos linfáticos, un signo de enfermedad más avanzada, comparado con 16.2 % entre las mujeres recibiendo placebo, p= 0.03.

Adicionalmente, se observaron aprox. 2.6 muertes por 10 000 mujeres por año en las mujeres que tomaron la terapia hormonal, comparadas con una tasa de 1.3 muertes por 10 000 mujeres por año en el grupo que tomó placebo, p= 0.049. Las mujeres que tomaron la terapia hormonal presentaron una tasa más alta de muerte por todas las causas de 5.1 muertes, en comparación con 3.1 muertes por 10 000 mujeres por año en el grupo placebo, p= 0.045. Esto significa 2 muertes extra en las usuarias de hormonas.

El pensamiento prevalente anteriormente, basado en algunas publicaciones hasta hace 2 años, era que el cáncer que se presentaba en mujeres que habían tomado la terapia hormonal podría ser más favorables y no ser un problema. Pero lo que se desprende de la publicación actual, es que el cáncer de seno asociado a la terapia hormonal está ligado a un riesgo más alto de muerte. Por esta razón debe considerarse en forma muy seria y crítica, si la necesidad para la terapia hormonal en la mujer menopáusica existe y si está plenamente justificada su utilización.

En el editorial del mismo volumen de esta revista, Peter Bach sugiere que los investigadores subestiman el incremento en las muertes por cáncer de seno debido a la terapia hormonal, ya que a medida que se realice un seguimiento a más largo plazo, el efecto deletéreo de la terapia hormonal aparecerá como mayor. Bach también cuestionó la forma actual para asesorar a las mujeres sobre la terapia hormonal en relación a la dosis más baja y al tiempo más corto posibles, porque en realidad existe un vacío sobre esto y no se conocen realmente los riesgos de una terapia hormonal conducida de esta forma.

Otro de los autores de este estudio, JoAnn E. Manson manifestó que las mujeres no deben tomar la terapia hormonal, a menos que sea realmente necesario, para tratar síntomas moderados a severos como las oleadas de calor y la sudoración nocturna que interrumpe el sueño, afectando así de manera grave la calidad de la vida.

En su opinión esta nueva información no debe necesariamente alarmar a las mujeres bajo tratamiento hormonal, ya que este informe encontró sólo 2 casos más de muerte por cáncer de seno por 10 000 mujeres por año en las mujeres tratadas. Los datos sugieren que esto es acumulativo con el uso a largo plazo, por lo que las mujeres no deberían utilizar la terapia hormonal durante mucho tiempo.

Referencias
- Rowan T. Chlebowski, MD, PhD; Garnet L. Anderson, PhD; Margery Gass, MD; Dorothy S. Lane, MD; Aaron K. Aragaki, MS; Lewis H. Kuller, MD; JoAnn E. Manson, MD, DrPH; Marcia L. Stefanick, PhD; Judith Ockene, MD; Gloria E. Sarto, MD; Karen C. Johnson, MD, MPH; Jean Wactawski-Wende, PhD; Peter M. Ravdin, MD, PhD; Robert Schenken, MD; Susan L. Hendrix, DO; Aleksandar Rajkovic, MD, PhD; Thomas E. Rohan, PhD; Shagufta Yasmeen, MD; Ross L. Prentice, PhD; for the WHI Investigators. Estrogen Plus Progestin and Breast Cancer Incidence and Mortality in Postmenopausal Women. JAMA. 2010;304(15):1684-1692. doi:10.1001/jama.2010.1500

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Monday, August 23, 2010


Andrógenos en Disfunción Sexual Femenina
Agosto 25, 2 010
Andrógenos en Disfunción Sexual Femenina

Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los Andes - AK 9 116 20 CS 326 - Bogotá D.C. Colombia-Teléfono 571 ⁄ 215 23 00 e-mail: jaimeurdinolamd@gmail.com
Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia - Asociación Médica de los Andes - Sala de Juntas – Primer Piso – Miércoles Agosto 28, 2010





El tema de los Andrógenos en la Disfunción Sexual Femenina ha recibido mucha atención en los últimos tiempos.
El ovario continúa produciendo andrógenos después de la menopausia, a los que se les ha atribuído un papel en el comportamiento de la libido femenina. Por lo tanto, mujeres oforectomizadas pueden quejarse de disfunción sexual, aunque estén estrogenizadas adecuadamente. Las mujeres que sólo reciben estrógenos no aumentan su libido ni el placer del coito, de acuerdo con los datos de estudios disponibles.

Se han realizado estudios con terapia no transdérmica de testosterona, la cual ha demostrado mejora en la libido y en la frecuencia sexual, aunque al costo de niveles de testosterona supra fisiológicos. Para solucionar este cuestionamiento se ha desarrollado un parche que libera cantidades fisiológicas de testosterona (Intrinsa® Procter & Gamble Pharmaceuticals, EE.UU.), el cual no ha sido aprobado aún por la FDA 1, aunque se presentó en el 2 004. El estudio final fué publicado en 2 005, con 562 mujeres con menopausia quirúrgica, reclutadas en 53 centros de EE.UU., Canadá y Australia, comparando la eficacia de la dosis optima de 300 mcg de testosterona sobre el placebo, en términos de cambios en la función sexual ( un punto final mixto de una variedad de actividades sexuales, como el coito, la masturbación, etc.). Los niveles androgénicos se elevaron y no se apreció cambio del estradiol o de la estrona. Al final de las 24 semanas del estudio la diferencia fué significativa, p=0.0003. Los episodios totalmente satisfactorios de actividad sexual fueron de 2.10 vs. 0.98 en el grupo placebo.

Una revisión clínica de los últimos 40 años sobre el tema se publicó en 2 006 2. Los resultados iniciales de estudios realizados por la industria farmacéutica demostraron solo una mejoría moderada, aunque estadísticamente significativa, en la mejora de la libido de mujeres con menopausia quirúrgica que recibían estrógenos. Sin embargo, los datos publicados son de corta duración, de 24 semanas, por lo que las preocupaciones sobre la seguridad de su uso a largo plazo, la más importante, aún no han sido aclaradas. (Tabla 1).

Tabla 1. Efectos Adversos Potenciales de los Efectos de la Terapia con Testosterona en Mujeres (la mayoría ocurren con las modalidades no transdérmicas)

Efecto adverso
Cardiovascular
Lípidos
Función Vascular
Policitemia
Síndrome Metabólico
Hirsutismo
Virilización (engrosamiento de la voz, clitoromegalia, alopecia con patrón masculino)
Acné
Hepatotoxicidad
Enojo y hostilidad
Cáncer de seno ? (son necesarios estudios a largo plazo)
Cáncer de endometrio (son necesarios estudios a largo plazo)

Si se llegara a aprobar el parche antes mencionado, la recomendación sería la de un tratamiento a corto plazo no mayor de 24 semanas, en mujeres con menopausia quirúrgica que reciben simultáneamente estrógenos y quienes presenten disfunción sexual (denominada por algunos Trastorno Hipoactivo del Deseo Sexual o en tiempos anteriores en el DSM-IV 2 001, Síndrome de Deficiencia Androgénica en la Mujer). Otros recomendarían actualmente el uso oral de tabletas de metiltestosterona, la cual no está disponible en Colombia y sobre la cual hay que tener en cuenta su potencial hepatotoxicidad.

La disfunción sexual se ha asociado con la histerectomía, 32 a 37 % de las mujeres experimentando disminución de la respuesta sexual, así se hayan conservado los ovarios. Algunos han sugerido que esto se debe a la ausencia del cérvix, porque muchas mujeres describen que la presión que ejerce el pene sobre el mismo desencadena el mecanismo de la excitación sexual, teniendo en cuenta que las paredes vaginales son insensibles a este estímulo, aunque no todos los estudios estén de acuerdo con esta hipótesis. La edad es un factor también a tener en cuenta, ya que con el avance del estado de la menopausia, disminuye la respuesta sexual.
El ovario durante el climaterio contribuye a la circulación con 50 % de la producción de testosterona y 30 % de la androstendiona, aunque muchos no consideran al ovario como una fuente principal en la producción de andrógenos. La menopausia quirúrgica sí produce una disminución súbita y significativa de los niveles androgénicos.
Tampoco se deben olvidar las contraindicaciones a este tipo de terapia (Tabla 2).

Tabla 2. Contraindicaciones a la Terapia Androgénica en Mujeres

Absolutas Relativas
Embarazo Acné moderado
Lactancia Hirsutismo moderado
Acné severo Alopecia androgénica
Policitemia Hiperlipidemia
Cáncer de seno Síndrome Metabólico
Cancer / Hiperplasia endometrial Trastornos psiquiátricos

Se puede concluir de esta breve revisión, que la disminución de los niveles androgénicos es una función de la edad más que de la menopausia en sí, ya que muchas mujeres experimentarán aumento de los niveles de andrógenos al llegar a la década de los setenta años, si aún conservan sus ovarios, no estando por lo tanto en condiciones de ser consideradas como deficientes de los mismos. Los estudios epidemiológicos no demuestran correlación entre los niveles de andrógenos y la disfunción sexual, aunándose a esto la falta de análisis sensibles en el rango inferior para la medición de los andrógenos en la mujer. No existe aún una herramienta, instrumento o cuestionario adecuado y aceptado en forma universal para evaluar la disfunción sexual. A pesar de lo anotado, los estudios publicados aunque realizados durante un tiempo hasta ahora corto, y financiados y dirigidos por la industria farmacéutica, demuestran beneficios modestos aunque significativos. Pero aunque en términos absolutos los beneficios sexuales puedan parecer modestos, debe enfatizarse que estos pequeños cambios pueden producir un impacto sustancial en la vida de estas mujeres. El incremento en apenas un evento sexual satisfactorio en un mes puede mejorar la calidad de vida de una mujer, y esa mejora debe ser aceptada como valiosa.

Para finalizar, una anotación para reflexionar. En Colombia hay una presentación farmacéutica de un gel de testosterona, aprobado por el Invima en 2 004 únicamente para el tratamiento del hipogonadismo masculino. A nivel mundial, el uso de este tipo de gel también se ha generalizado en mujeres con disfunción sexual, así esta indicación no esté oficialmente aprobada. Pero hay que tener en cuenta la dificultad en estandarizar la dosis que se desea obtener, para no exceder los niveles fisiológicos de testosterona. Esto tiene como consecuencia el abuso o el sobreuso accidental. Desde el punto de vista de la medicina basada en la evidencia disponible, así sea escasa, esta práctica no es recomendable.

Referencias
1- Simon J, Braunstein G, Nachtigall L, Utian W, Katz M, Miller S, Waldbaum A, Bouchard C, Derzko C, Buch A, Rodenberg C, Lucas J, Davis S. Testosterone patch increases sexual activity and desire in surgically menopausal women with hypoactive sexual desire disorder.J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5226-33.
2- Basaria S, Dobs AS. Clinical review: Controversies regarding transdermal androgen therapy in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:4743-52
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Monday, July 26, 2010

El tratamiento con estatinas aumenta el riesgo para diabetes

El tratamiento con estatinas aumenta el riesgo para diabetes
Mayo 26, 2 010
El tratamiento con estatinas aumenta el riesgo para diabetes
Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los Andes - AK 9 116 20 CS 326 - Bogotá D.C. Colombia-Teléfono 571 ⁄ 215 23 00 e-mail: jaimeurdinolamd@gmail.com- blogger: http://www.urdinolamenopausia2.blogspot.com -Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia - Asociación Médica de los Andes - Sala de Juntas – Primer Piso

Nuevos datos de un gran metanálisis de los estudios más importantes sobre estatinas, sugieren que estos medicamentos utilizados para disminuir el colesterol LDL aumentan ligeramente el riesgo para desarrollar Diabetes mellitus 1. Los investigadores enfatizan sin embargo, que no se debe cambiar la práctica clínica en pacientes que presentan un riesgo cardiovascular moderado o alto, teniendo en cuenta el bajo riesgo absoluto para desarrollar diabetes, particularmente cuando este hecho se compara con el beneficio que proporcionan las estatinas.

El Dr. David Preiss (Universidad de Glasgow,Escocia), uno de los coinvestigadores del metanálisis ha manifestado que aunque se presentó un riesgo para diabetes de cerca del 9 %, este no es un aumento preocupante como ha sido sugerido por otros estudios. El lo considera un resultado “plano”. El mensaje de los investigadores es que los pacientes en tratamiento con estatinas deben ser aquellos que se encuentran en riesgo cardiovascular (CV) moderado o alto hacia el futuro. En estos pacientes no hay duda de que los efectos protectores en la reducción de ataques al corazón y de los accidentes cerebrovasculares (ACV) sobrepasan indudablemente el riesgo para desarrollar diabetes.

El Dr. Steven Nissen (Cleveland Clinic, Ohio, EE.UU.) y quien no participó en el estudio considera la interpretación de los datos como “responsable” y que no se debe alterar la práctica clínica con base en estos hallazgos, ya que la población con diabetes previamente o la que presenta por primera vez este evento tendrá los mismos beneficios en términos de reducción de aquellos que reciben estatinas y que no son resistentes a la insulina o que tenían prediabetes. Sea como sea este efecto, esto no disminuye el efecto favorable de las estatinas sobre los desenlaces clínicos. No hay duda hoy en día para administrar estatinas a los prediabéticos porque ellos puedan desarrollar diabetes unas pocas semanas o unos pocos meses después y negarles todos los beneficios de estos medicamentos.

En estudios previos con estatinas como el WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study), los resultados informaron de una reducción en diabetes en pacientes tratados con Pravastatina, mientras que en el estudio reciente, grande y muy publicitado del JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) los investigadores demostraron de manera significativa que más pacientes en el grupo tomando Rosuvastatina desarrollaron diabetes como entidad nueva después de una media de tratamiento de 1.9 años. Este fue el hallazgo que llamó la atención y desencadenó la polémica.

El metanálisis se realizó sobre 13 estudios con más de 1 000 pacientes con un seguimiento idéntico en los 2 grupos de tratamiento y durante más de un año, incluyendo 91 140 participantes. Durante el seguimiento de 4 años, 4 278 individuos desarrollaron diabetes, incluyendo 2 226 tratados con estatinas y 2 052 asignados a la terapia de control. El tratamiento con estatinas se asoció con un aumento significativo de 9 % en el riesgo para diabetes incidental. Así como se observó en los resultados generales, este aumento en el riesgo se mantuvo cuando el análisis se restringió a los estudios controlados con placebo y cuando el estudio JUPITER 2 y el estudio en población japonesa MEGA (Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese) fueron excluídos del análisis.

En general, los 174 casos más de diabetes entre pacientes tratados con estatinas se traducen en un caso adicional de diabetes por cada 255 pacientes que toman estatinas durante 4 años, según los investigadores. Utilizando los datos del estudio Cholesterol Trialists’ Collaboration, esto se compara favorablemente con las 5.4 muertes o infartos del miocardio que se evitarán durante 4 años por cada paciente tratado con estatinas. Este beneficio es aún más grande cuando se tienen en cuenta la reducción en revascularizaciones y ACV en los tratados con estatinas.

Tabla 1. Asociacion entre Estatinas y el Desarrollo de Diabetes
Estatinas Odds ratio (IC 95%)
General (n=91 140) 1.09 (1.02-1.17)
Atorvastatina sola (n=7773) 1.14 (0.89-1.46)
Simvastatina sola (n=18 815) 1.11 (0.97-1.26)
Rosuvastatina sola (n=24 714) 1.18 (1.04-1.33)
Pravastatina (n=33 627) 1.03 (0.90-1.19)
Lovastatina (n=6211) 0.98 (0.70-1.38)


Los investigadores no encontraron claras diferencias entre las estatinas hidrofílicas (Pravastina y Rosuvastatina) y las lipofícas (Atorvastatina, Simvastatina y Lovastatina), aunque hubo un aumento estadísticamente significativo en los individuos tratados con Rosuvastatina. Según Preiss, el riesgo parece depender más de un efecto de clase y por lo tanto ninguna estatina puede ser excluída. El 18 % de aumento en el riesgo para diabetes en el grupo tratado con Rosuvastatina incluyó dos estudios sobre falla cardíaca, una población que per se presenta un riesgo mayor para diabetes.

Richard Karas (Tufts Medical Center, Boston, EE.UU.) puntualiza también que un problema similar existe con la Niacina, ya que hay preocupaciones para utilizarla en pacientes con riesgo para diabetes. Pero considera que los clínicos utilizan estos dos medicamentos en forma agresiva, teniendo en cuenta el riesgo aumentado para eventos CV y que no se debe tener timidez para tratar pacientes que necesitan terapias que modifiquen los lípidos.

Estas conclusiones pueden aplicarse sólo a los pacientes de los estudios considerados en el metanálisis, aquellos con riesgo CV moderado a alto, y el riesgo/beneficio es menos claro en aquellos pacientes de bajo riesgo tratados con estatinas. Pero parece responsable de todas maneras, añadir el control de la glucosa a los pacientes tratados con estatinas. Es de esperar también una investigación de los efectos de altas vs. dosis bajas de estatinas en el riesgo para desarrollar diabetes.

Referencias
1- Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Bucley BM, de Craen AJ, Seshasai SR, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, Macfarelane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR, Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010;375:735-42.
2- Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008; 359: 2195-207.


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Tuesday, June 29, 2010

Actualidad en el Tratamiento No Hormonal de los Síntomas Menopáusicos

Junio 30, 2 010

Actualidad en el Tratamiento No Hormonal de los Síntomas Menopáusicos

Jaime Urdinola M.D.

Asociación Médica de los Andes-AK 9 116 20 CS 326- Bogotá D.C. Colombia

☎ 571/2152300 e-mail: jaimeurdinolamd@gmail.com

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Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia
Asociación Médica de los Andes - Sala de Juntas – Primer Piso

Miércoles, Junio 30, 2010




Introducción
Los síntomas vasomotores son frecuentes en el período de la transición menopáusica. informándose hasta 57 % de oleadas de calor y 50 % durante la postmenopausia 1. La mayoría de mujeres (60 %) los experimentan durante 7 años aunque 15 % los siguen presentando durante más de 15 años 2. Han sido tratados clásicamente y de manera efectiva con la terapia hormonal (TH), la única terapia aprobada con este propósito. Obviamente hoy en día, después de la publicación del estudio WHI (Iniciativa de la Salud Femenina) en 2 002, existe preocupación sobre los posibles efectos adversos de la TH sobre el seno y el útero. Por esta razón, la actualidad es que se evalúan hoy en día tratamientos mediante SERM (Moduladores Selectivos del Receptor Estrogénico) a través de efectos estrogénicos agonistas o antagonistas, solos o asociados con estrógeno como es el caso del bazedoxifeno, así como terapias no hormonales de acción sobre sistema nervioso central (SNC) para el alivio de los síntomas vasomotores, como varios antidepresivos y la utilización de gabapentina y clonidina. Los suplementos herbales de la dieta, como la soya y el “black cohosh” o radúnculo han demostrado resultados mixtos y no concluyentes en estudios clínicos controlados con placebo. En estudio también se encuentra una terapia herbal de origen chino dirigida al receptor β, el compuesto MF-101.

MF-101- Estrogeno Selectivo del Receptor β
Los agonistas selectivos de los receptores estrogénicos pueden estimular o al receptor α o al receptor β induciendo efectos tisulares estrogénicos específicos, proporcionando de esta manera una alternativa segura frente a la TH. MF-101 se deriva de 22 hierbas que son utilizadas tradicionalmente en la medicina china para el tratamiento de los síntomas menopáusicos. Los estudios preclínicos y uno de Fase II realizados hasta ahora con liquiritigenina y chalcona, los compuestos activos aislados (que se encuentran en el regaliz o alcazuz en español) demuestran la selectividad por el receptor estrogénico β sin inducción de eventos proliferativos, crecimiento de células cancerosas en el seno o estimulación del crecimiento uterino 3. Para confirmar su seguridad y eficacia se esperan los resultados de estudios de Fase III, los que estaban planeados para el año 2 009.
Para aquellas mujeres que no pueden usar estrógenos o que eligen no utilizarlos, pero que presentan síntomas persistentes de intensidad moderada a severa, las opciones actuales de manejo de los síntomas vasomotores son los antidepresivos de acción central, y la gabapentina y la clonidina.

Agentes Neuroactivos
La mayoría de estudios se han realizado en mujeres con cáncer de seno o con riesgo aumentado para este problema. Al parecer, el aumento de la actividad serotoninérgica dentro del SNC reduce las oleadas de calor, posiblemente a través de un efecto de atenuación de la suspensión a nivel central de los péptidos opiodes o al reducir la actividad noradrenérgica. Se han estudiado los inhibidores de la recaptacion de serotonina (SSRI) como fluoxetina, paroxetina, citalopram y mirtazapina, asi como los inhibidores de la recaptación de norepinefrina (SSNI) como venlafaxina y su metabolito desvenlafaxina, y la gabapentina.
Venlafaxina, desvenlafaxina, paroxetina y clonidina parecen ser los que producen más alivio y reducción de los síntomas vasomotores entre 50 y 67 %. Los efectos se hacen aparentes después de 4 semanas y la respuesta parece ser estable hasta 12 semanas. Sin embargo, la extensión del alivio a lo largo del tiempo, las dosis necesarias para obtener el máximo beneficio y si el impacto varía de acuerdo al uso de un medicamento especifico, son cuestiones aun no aclaradas del todo 4. El uso concomitante de inhibidores de la MAO (monoaminoxidasa), tioridazina o warfarina están contraindicados con los SSRI. Los efectos adversos en pacientes tratadas por depresión incluyen astenia, sudoración, nausea, disminución del apetito, somnolencia, insomnio y mareo. También, pueden inhibir la enzima CYP2D6 del citocromo P450, lo cual contraindica su uso en pacientes recibiendo tamoxifeno por cáncer de seno, ya que reducirá su metabolismo hasta 60%, a su forma más activa, el endoxifeno. La potencia descrita para la inhibición de esta enzima oscila entre paroxetina (la más alta), fluoxetina, sertralina, citalopram y venlafaxina (la más baja).

Venlafaxina
Un estudio doble enmascarado, aleatorizado y controlado con placebo (n=191, eficacia evaluable y durante 4 semanas) con dosis de 37.5, 75 o 150 mg en mujeres con antecedente de cáncer de seno o que se negaban a recibir TH. Al final, las mujeres con placebo presentaron reducción de 27 %, 37 % con 37.5 mg y 61 % con 75 y 150 mg, siendo esta ultima dosis no más efectiva que la de 75 mg y asociada con un aumento en la sequedad de las mucosas, anorexia, náusea y constipación 5. Un estudio abierto 6 de continuación informa de un mantenimiento en la reducción de las oleadas de calor, y otro controlado y aleatorizado 7 (n=80, 12 semanas de duración) en mujeres postmenopáusicas recibiendo 37.5 mg iniciales y 75 mg después de la 1ª.semana y durante 11 semanas más, encontró que la severidad disminuyo sin ser estadísticamente significativa, pero sus efectos sobre la vida diaria fueron mejorados de manera significativa (p=0.001). 93 % de las pacientes en el grupo con venlafaxina eligieron continuar el tratamiento.

Desvenlafaxina
El metabolito de la venlafaxina demostró en un estudio aleatorizado y controlado (n=458, mujeres postmenopáusicas) en dosis de 100/150 mg día, una reducción significativa del numero de oleadas de calor a la semana 4 y 12, hasta de 66.6 % en la semana 12, comparado con placebo, 50.8 % 8. Se informaron más eventos adversos en la primera semana que con placebo, por lo que la titulación adecuada de la dosis parece mejorar la tolerancia inicial y disminuir el informe de eventos adversos.

Fluoxetina
Estudiada en dosis de 20 mg en un estudio aleatorizado doble enmascarado (n=81, durante 4 semanas, tamoxifeno y raloxifeno permitidos por antecedente de cáncer de seno). Los índices de oleadas de calor disminuyeron 50 % vs. placebo 9 y en el análisis cruzado hubo mejoría del índice vs. placebo (p<0.02).

Citalopram
Fue estudiado vs. Fluoxetina (n=150, 9 meses de duración) en un estudio aleatorizado controlado, comenzando con 10 mg e incrementando hasta 20 mg a las 4 semanas y 30 mg a los 6 meses. No se encontraron diferencias significativas en el alivio, entre los grupos de tratamiento y placebo, aunque se encontró una tendencia positiva para los SSRI. El insomnio mejoro significativamente con citalopram 10.

Paroxetina
En un estudio multicéntrico doble aleatorizado controlado con placebo (n=165, durante 6 semanas, raloxifeno, tamoxifeno y vitamina E permitidos), las mujeres que recibieron paroxetina CR a dosis de 12.5 y 25 mg presentaron una reducción de 62. 2 y 64.6 %, vs. una reducción de 37.8 % en el grupo placebo 11.

Clonidina
Ha sido estudiada en forma oral y transdermica 12,13, a la dosis oral de 0.1 mg/día vs. placebo (n=194, durante 8 semanas) en pacientes con cáncer de seno recibiendo tamoxifeno, con una disminución de 38 % vs. 20 % para placebo. Los efectos adversos fueron sequedad en la boca, somnolencia, constipación y mareo, los cuales se disminuyeron mediante la utilización del parche administrado en forma de dosis ascendente.

Gabapentina
Está aprobada como anticonvulsivante y para el tratamiento de la neuralgia postherpética. Sirve como un agonista del ácido γ-amino butíricoy se cree que afecta la regulación de la temperatura a través de su enlace a los canales de calcio. Los estudios aleatorizados y controlados sugieren que su eficacia es superior a la del placebo. En un estudio (n=59, permitiendo antiestrógenos, clonidina o antidepresivos) a la dosis de 900 mg, se redujeron las oleadas de calor 54 % vs. 31 % con placebo (p=0.01) 14. En otro estudio abierto con dosis mayores de 900 mg la reducción de las oleadas de calor fué mayor, sin embargo 50 % de las pacientes informaron por lo menos un evento adverso vs. 27.6 % en el grupo placebo. 13.3 % la suspendieron debido a somnolencia, mareo o brote cutáneo. En otro estudio más grande, aleatorizado y controlado, con dosis de 300 y 900 mg (n=420 pacientes, 371, evaluables, con antecedente de cáncer de seno) 15, el índice de severidad de las oleadas de calor se redujo 21 % en la semana 4 y 15 % en la semana 8 vs. placebo con 300 mg de gabapentina, y 49 y 46 % respectivamente con la dosis de 900 mg. Esta última dosis es significativa en la disminución de la frecuencia de las oleadas de calor y de su severidad. Debe enfatizarse sin embargo, que aunque la gabapentina parece ser efectiva, los efectos adversos son significativos y el estudio publicado más largo tiene sólo 12 semanas de duración.



Conclusión
Venlafaxina, desvenlafaxina, paroxetina, gabapentina y clonidina en forma oral y trandérmica parecen ser en la actualidad los agentes más promisorios para el tratamiento no hormonal de los síntomas vasomotores. Se esperan los resultados de las pruebas con el compuesto MF-101, agonista del receptor β.

Referencias
1- Gold EB, Colvin A, Avis N, Bromberger J, Greendale GA, Powell L, Sternfeld B, Matthews K. Longitudinal analysis of the association between vasomotor symptoms and race/ethnicity across the menopausal transition: study of women's health across the nation. Am J Public Health. 2006; 96:1226-35.
2- Kronenberg F. Hot flashes: epidemiology and physiology. Ann N Y Acad Sci. 1990;592:52-86.
3- Stovall DW, Pinkerton JV. MF-101, an estrogen receptor beta agonist for the treatment of vasomotor symptoms in peri- and postmenopausal women. Curr Opin Investig Drugs. 2009; 10: 365-71.
4- Pinkerton JV, Stovall DW, Kightlinger R. Advances in the treatment of menopausal symptoms. Women's Health. 2009; 5: 361-384.
5- Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA, Mailliard JA, LaVasseur BI, Barton DL, Novotny PJ, Dakhil SR, Rodger K, Rummans TA, Christensen BJ. Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet. 2000; 356: 2059-63.
6- Barton D, La VB, Loprinzi C, Novotny P, Wilwerding MB, Sloan J. Venlafaxine for the control of hot flashes: results of a longitudinal continuation study. Oncol Nurs Forum. 2002; 29: 33-40.
7- Evans ML, Pritts E, Vittinghoff E, McClish K, Morgan KS, Jaffe RB. Management of postmenopausal hot flushes with venlafaxine hydrochloride: a randomized, controlled trial. Obstet Gynecol. 2005 ; 105: 161-6.
8- Archer DF, Dupont CM, Constantine GD, Pickar JH, Olivier S; Study 319 Investigators. Desvenlafaxine for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol. 2009 Mar;200: 238.e1-238.e10.
9- Loprinzi CL, Sloan JA, Perez EA, Quella SK, Stella PJ, Mailliard JA, Halyard MY, Pruthi S, Novotny PJ, Rummans TA. Phase III evaluation of fluoxetine for treatment of hot flashes. J Clin Oncol. 2002 15; 20: 1578-83.
10- Suvanto-Luukkonen E, Koivunen R, Sundström H, Bloigu R, Karjalainen E, Häivä-Mällinen L, Tapanainen JS. Citalopram and fluoxetine in the treatment of postmenopausal symptoms: a prospective, randomized, 9-month, placebo-controlled, double-blind study. Menopause. 2005; 12: 18-26.
11- Stearns V, Beebe KL, Iyengar M, Dube E. Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: a randomized controlled trial. JAMA. 2003 ; 289: 2827-34.
12- Pandya KJ, Raubertas RF, Flynn PJ, Hynes HE, Rosenbluth RJ, Kirshner JJ, Pierce HI, Dragalin V, Morrow GR. Oral clonidine in postmenopausal patients with breast cancer experiencing tamoxifen-induced hot flashes: a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program study. Ann Intern Med. 2000; 132: 788-93.
13- Goldberg RM, Loprinzi CL, O'Fallon JR, Veeder MH, Miser AW, Mailliard JA, Michalak JC, Dose AM, Rowland KM Jr, Burnham NL. Transdermal clonidine for ameliorating tamoxifen-induced hot flashes. J Clin Oncol. 1994; 12: 155-8. Erratum in: J Clin Oncol 1996; 14: 2411.
14- Guttuso T Jr, Kurlan R, McDermott MP, Kieburtz K. Gabapentin's effects on hot flashes in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2003; 101: 337-45.
15- Pandya KJ, Morrow GR, Roscoe JA, Zhao H, Hickok JT, Pajon E, Sweeney TJ, Banerjee TK, Flynn PJ. Gabapentin for hot flashes in 420 women with breast cancer: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet. 2005; 366: 818-24.


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Monday, May 24, 2010

Será que sí desaparece el riesgo de enfermedad coronaria, en mujeres tratadas con terapia hormonal?

Será que sí desaparece el riesgo de enfermedad coronaria, en mujeres tratadas con terapia hormonal?
Mayo 26, 2 010
Será que sí desaparece el riesgo de enfermedad coronaria, en mujeres tratadas con terapia hormonal?
Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los Andes - AK 9 116 20 CS 326 - Bogotá D.C. Colombia
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Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia Asociación Médica de los Andes
Sala de Juntas – Primer Piso - Miércoles Mayo 26, 2010



Un nuevo análisis del estudio Women’s Health Initiative (WHI = Iniciativa de la Salud Femenina) ha encontrado, que entre las mujeres menopáusicas recientes, la terapia hormonal (TH) con estrógeno + progesterona aumenta ligeramente el riesgo para enfermedad cardíaca coronaria (ECC) dentro de los primeros años de uso. Pero el aumento hallado no fué estadísticamente significativo 1.
El autor principal Dr. Sengwee Darren Toh, de la Escuela Médica de Harvard y del Instituto del Cuidado del Peregrino de la ciudad de Boston en EE.UU. manifestó que el análisis se enfocó en las mujeres menopáusicas recientes “porque ellas son las que con mayor probabilidad utilizan la terapia hormonal”. Este aumento leve aunque no significativo, de alrededor del 29 % durante los 2 primeros años de uso, desapareció después de 6 años de uso, y de hecho, los investigadores después de este lapso de uso identificaron un efecto cardioprotector de la terapia hormonal en este grupo de mujeres. Pero teniendo en cuenta, que hoy en día las mujeres utilizan la terapia hormonal durante menos de 6 años, estas mujeres no pueden esperar que este efecto cardioprotector se presente en ellas.
Estos hallazgos apoyan las recomendaciones de la FDA (Agencia Federal de Drogas y Alimentos de EE.UU.) para que las mujeres tomen la TH si la necesitan, para aliviar los síntomas de la menopausia, pero su uso debe hacerse en lo que se ha denominado como “a la dosis más baja y durante el tiempo más corto posible”, algo impreciso implícito en esta definición.

Investigando más a fondo: Varía el resultado con la TH según el tiempo y la proximidad a la menopausia?

Toh ha explicado que él y su grupo se sintieron tentados para reexaminar los datos del WHI 2 ya que “queríamos sacar a la luz y observar si el efecto de la TH sobre el riesgo variaba con el tiempo y de acuerdo con la proximidad al momento de la menopausia”. Esto fue parcialmente estimulado teniendo en cuenta la denominada “Hipotesis de la Oportunidad” 3, la que propone que los efectos de la TH varían dependiendo del momento en que la mujer inicia su tratamiento. De acuerdo con esta hipótesis, la TH puede reducir el riesgo para ECC entre las mujeres más jóvenes que no presentan una placa aterosclerótica avanzada, pero que en forma contraria puede acelerar la ECC en mujeres de edad más avanzada, o sea en aquellas con lesiones avanzadas. Toh y sus colegas también ajustaron los datos del WHI en relación a la adherencia al tratamiento en su análisis, ya que la falta de cumplimiento fue un problema grande en este estudio, de acuerdo con sus explicaciones. Aproximadamente 40 % de las mujeres habían suspendido 80 % de la medicación de tratamiento asignada en el año sexto. Un enfoque estándar de intención de tratamiento, el cual no hace el ajuste de una adherencia incompleta, puede conducir a resultados engañosos.

En general, en las 16 608 mujeres del estudio WHI 4, que fueron aleatorizadas para recibir 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados + 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona (n = 8 506) o placebo (n = 8 102), Toh y sus colegas encontraron, que en comparación con la falta de uso de la TH, la relación de riesgo para ECC durante el uso continuo de la TH fue de 2.36 durante los primeros 2 años de uso y de 1.69 durante los primeros 8 años. Pero entre las mujeres menopáusicas recientes, dentro de los primeros 10 años de menopausia, la relación de riesgo fue de 1.29 durante los 2 primeros años y de 0.64 durante los primeros 8 años de uso continuo de la TH (n = 2 782) vs. Placebo (n = 2 712). Las curvas de supervivencia libres de ECC para el uso continuo de TH y la no utilización de TH se cruzaron alrededor de los 6 años del estudio. Toh y sus colegas también combinaron estos números con los datos del Nurses’ Health Study (Estudio de las Enfermeras) 5, para hacer más sólido el análisis, encontrando que los resultados no cambiaron sustancialmente y que el cruce de las curvas de supervivencia se produce en este último estudio a los 3 años.

En los primeros años de las mujeres menopáusicas recientes no hubo riesgo incrementado real, pero tampoco hubo cardioprotección

Se confirmaron los hallazgos del WHI de unos años atrás, al realizar un análisis estadístico diferente, encontrando que aunque es posible que las mujeres más jóvenes obtengan beneficio de la TH con base en la Hipótesis de la Oportunidad, no parece que esto ocurra dentro de los primeros años de uso. Por lo tanto, según Toh y sus colegas, “una reducción esperada en el riesgo de la ECC no debe ser una consideración para la iniciación de la TH en las mujeres menopáusicas jóvenes”. Estos datos no sugieren que haya un riesgo aumentado significativamente en este grupo de mujeres jóvenes, pero por otra parte no se encontró un efecto de cardioprotección durante estos primeros años. Aclara también, que este grupo de mujeres jóvenes en el estudio del WHI no fue tan grande como sería deseable, de tal manera que no adquirió el poder estadístico necesario para que estos hallazgos fueran enteramente certeros. Pero enfatiza de todas maneras, que el grupo de datos del estudio WHI es de los mejores que se encuentran en relación a este tópico, de tal forma que se han analizado de la forma más apropiada que ha sido posible. Además, las mujeres de este grupo de edad utilizan la TH actualmente solo por un corto período de tiempo.

Referencias
1- Toh S, Hernández-Díaz S, Logan R, Rossouw JE, Hernán MA. Coronary Heart Disease in Postmenopausal Recipients of Estrogen Plus Progestin Therapy: Does the Increased Risk Ever Dissappear ? Ann Intern Med. 2010; 152: 211-7.
2- Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J; Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288: 321-33.
3- Manson JE, Bassuk SS. Invited commentary: hormone therapy and risk of coronary heart disease why renew the focus on the early years of menopause? Am J Epidemiol. 2007; 166 :511-7.
4- Manson JE, Hsia J, Johnson KC, Rossouw JE, Assaf AR, Lasser NL, Trevisan M, Black HR, Heckbert SR, Detrano R, Strickland OL, Wong ND, Crouse JR, Stein E, Cushman M; Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N
Engl J Med. 2003; 349: 523-34.
5- Hernán MA, Alonso A, Logan R, Grodstein F, Michels KB, Willett WC, Manson JE, Robins JM. Observational studies analyzed like randomized experiments: an application to postmenopausal hormone therapy and coronary heart disease. Epidemiology. 2008; 19: 766-79.


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Monday, April 26, 2010


Reducen el Cáncer de Seno los Bisfosfonatos al utilizarlos para tratar la Osteoporosis?

Abril 28, 2010

Reducen el Cáncer de Seno los Bisfosfonatos al utilizarlos para tratar la Osteoporosis?
Jaime Urdinola M.D.

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Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia
Asociación Médica de los Andes - Sala de Juntas – Primer Piso
Miércoles Abril 28, 2010


Un tercer estudio y el primero en ser publicado 1 han informado acerca de una reducción en el riesgo para cáncer de seno, en mujeres postmenopáusicas que toman bisfosfonatos como tratamiento para la osteoporosis.

Estos hallazgos están publicados en la edición de Marzo 2, 2 010 del British Journal of Cancer, informando acerca de un análisis de casos y controles de cerca de 6 000 mujeres del estadio de Wisconsin en EE.UU con edad <>

Polly Newcomb, la autora principal del estudio y Directora del Programa de Prevención de Cáncer del Centro de Investigación en Cáncer Fred Hutchinson en Seattle, estado de Washington, EE.UU., conceptuó en un comunicado de prensa, que este estudio grande proporciona nueva evidencia acerca de que el uso de bisfosfonatos está asociado potencialmente con una reducción en el riesgo para cáncer de seno.

Esta reducción en el riesgo para cáncer de seno es similar a la que informaron 2 estudios que fueron presentados en Diciembre 2 009 en el Simposio sobre Cáncer de Seno de San Antonio, en el estado de Texas, EE.UU. Uno de los análisis se ocupó de 150 000 mujeres que participaron en varios de los estudios de la WHI (Iniciativa de la Salud Femenina), el cual encontró que el uso de bisfosfonatos (principalmente alendronato oral) reduce el riesgo para cáncer de seno en 32 %. El otro estudio analizó 4 575 mujeres en un estudio en el norte de Israel durante 5 años, encontrando una reducción de 34 %.

El hecho que se encuentren hallazgos similares en poblaciones diferentes de 2 continentes es alentador, aunque estos hallazgos deben ser confirmados en estudios clínicos controlados.
Durante el Simposio en San Antonio se discutió la consideración que se debe hacer sobre posibles factores llamados “confundidores”. Como por ejemplo aquellas mujeres que toman bisfosfonatos para su osteoporosis presentan densidad mineral ósea disminuida, lo cual es un indicador de niveles estrogénicos reducidos, lo cual podría influenciar el riesgo para cáncer de seno.

En el estudio ya publicado, los autores enfatizan que consideraron factores confundidores importantes como el índice de masa corporal y el uso de la terapia hormonal en la postmenopausia. Adicionalmente, analizaron las razones por las cuales se prescribieron los bisfosfonatos, como la presencia de fracturas, la disminución en la estatura y el diagnóstico médico de la osteoporosis. Hubo algún indicio que el uso de los bisfosfonatos se asocio con una reducción en el riesgo para cáncer de seno sólo entre las mujeres que habían informado acerca de síntomas relacionados con la pérdida ósea, pero esto no fue estadísticamente significativo.

Concluyen estos investigadores que estos hallazgos podrían reflejar beneficios reales debido a los mecanismos antitumorales de los bisfosfonatos.

Hay que tener en cuenta, sin embargo, que la reducción en el riesgo para cáncer de seno se observó solamente en mujeres que no eran obesas, no apreciándose en las mujeres obesas. Esto sugiere que la acción inhibitoria de estos medicamentos está relacionada con cierto efecto umbral hormonal o de otros factores de crecimiento, de los que se conoce que son factores importantes de exposición en el cáncer de seno.
Las mujeres obesas pueden tener niveles estrogénicos elevados, de tal manera que las hormonas subyacentes pueden influenciar la capacidad de los bisfosfonatos para reducir el riesgo para cáncer de seno.
Pero aún no se conoce el mecanismo exacto por el cual los bisfosfonatos pueden prevenir el cáncer de seno, aunque estos medicamentos poseen varias acciones que pueden ser relevantes; se ha demostrado que pueden causar apoptosis del tumor, inhibir la angiogénesis y prevenir la adhesión de las células tumorales, afectando así la función celular y participar de manera importante en el crecimiento y muerte celular, especificamente en la muerte del tumor o aún en la enfermedad premaligna.
En mujeres con cáncer de seno avanzado y metástasis óseas evidentes, el uso de bisfosfonatos orales o intravenosos en adición a la terapia hormonal o la quimioterapia, cuando se compara con el placebo o la no utilización de bisfosfonatos, reduce el riesgo para desarrollar eventos esqueléticos y la tasa de eventos esqueléticos, asi como aumenta el tiempo para presentar un evento esqueletico 2.
Un estudio grande y reciente ha reportado efectos antitumorales beneficos de los bisfosfonatos nitrogenados en mujeres que presentaban cáncer de seno 3. Este efecto no se ha observado con los bisfosfonatos no nitrogenados como el clodronato, ya que parecen ser tóxicos tanto para los macrófagos como para el osteoclasto.

La idea que los bisfosfonatos reduzcan el cáncer de seno es muy atractiva, teniendo en cuenta que sólo en EE.UU. se producen cerca de 30 millones de prescripciones de estos agentes anualmente.

Como conclusión positiva para recordar, es que estos resultados son sugestivos de un beneficio adicional del uso común de los bisfosfonatos, en este caso, la reducción en el riesgo para cáncer de seno.

Referencias
1- Newcomb PA, Trentham-Dietz A, Hampton JM. Bisphosphonates for osteoporosis treatment are associated with reduced breast cancer risk. Br J Cancer. 2010; 102:799-802.
2- Pavlakis N, Stockler M. Bisphosphonates for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD003474.
3- Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al: Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2009; 360:679-691.




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Wednesday, November 25, 2009

Resveratrol: Promisorio en la Promoción de la Cardioprotección contra la Enfermedad Coronaria
Miércoles Noviembre 25, 2 009
Resveratrol: Promisorio en la Promoción de la Cardioprotección contra la Enfermedad Coronaria
Jaime Urdinola M.D.
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Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia Asociación Médica de los Andes - Sala de Juntas – Miércoles Noviembre 25, 2 009

La estructura química del resveratrol es t-RESV (trans-3,4',5-trihidroxiestilbeno).

El resveratrol es una fitoalexina (compuestos antibióticos producidos por las plantas en respuesta a la aparición de microbios y como inhibidores de la alimentación).

Fabricación
El resveratrol que se utilizar para fabricar resveratrate procede de la raíz del Polygonum cuspidatum, una planta que procede de China. Una vez cosechada esta planta, se envía a unos laboratorios en Bélgica donde se extrae el resveratrol mediante un proceso que dura 14 días. El resveratrol pasa entonces por un proceso avanzado de desalinización para aumentar su potencia. De esa forma comienza la manipulación del resveratrol para convertirlo en resveratrate: tres grupos de fosfatos se añaden a cada molécula en un proceso llamado fosforilación. Una vez convertido en resveratrate, el resveratrol se vuelve estable y compatible con la piel, lo que permite a los científicos multiplicar por 5 su concentración para actuar sobre el gen de la longevidad SIRT1.

Introducción
En Septiembre 2 009 en la Universidad de Harvard en Boston se realizó una conferencia sobre envejecimiento, en la cual participaron tanto los del Club de los 120 (personas que intentan vivir hasta esa edad) hasta los devotos de las dietas de pocas calorías. El peso pesado de los participantes fué Sirtris Pharmaceuticals. Esta compañía desarrolla medicamentos que imitan el resveratrol, una sustancia química encontrada en algunos vinos rojos. El resveratrol activa una clase de proteínas llamadas las sirtuínas, de las cuales la compañía deriva su nombre. Se piensa que la activación de las sirtuínas ayuda al cuerpo a sobrellevar el hambre. Si se coloca a ratones y ratas en una dieta con 30 % menos de calorías, pueden llegar a vivir hasta 40 % más tiempo.

Parece que esto lo logran evitando las enfermedades degenerativas usuales, obteniendo de esta forma no sólo una vida más larga, sino más tiempo con buena salud.

Sirtuínas
Las sirtuínas son una clase de enzimas, unas deacetilasas de histona, NAD-dependientes, que se
encuentran tanto en las células procariotas como en las eucariotas. Afectan al metabolismo celular, regulando la expresión de ciertos genes (o epigenética) dentro de las células eucariotas de vegetales y animales. El nombre proviene de Silent mating type Information Regulation two, el gen responsable de la regulación celular en el interior de las levaduras, e -ina, terminación o sufijo convencional para las proteínas.

Los investigadores de la compañía Sirtris piensan que los medicamentos que activan las sirtuínas, podrían imitar el proceso de hacer al cuerpo más fuerte y resistente a las enfermedades y al envejecimiento. Se ha demostrado que en el ratón, los activadores de las sirtuínas son efectivas contra el cáncer de pulmón o de colon, melanoma, linfoma, la Diabetes tipo 2, la enfermedad cardiovascular y el Alzheimer. Estos medicamentos reducen la inflamación, lo que induce a pensar que en humanos podrían remediar problemas como el síndrome de colon irritable o el glaucoma.

Varios estudios clínicos se encuentran en Fases 1 y 2 de investigación. No se ha demostrado que
el resveratrol aumente la duración de la vida en el ratón normal como lo hace en los ratones con
obesidad, así como en lombrices y en moscas.

El resveratrol del vino rojo ha sido asociado desde hace tiempo con la denominada “Paradoja
Francesa",
reflejando la baja incidencia de enfermedad cardíaca (EC) entre los franceses a pesar del consumo de una dieta con alto contenido de grasas saturadas. Es un compuesto polifenólico que se encuentra en la cascara de algunas frutas rojas como las uvas y las ciruelas, la cáscara roja del maní y aún en la mantequilla de maní.

El interés nace de numerosos estudios epidemiológicos que demostraron una asociación entre el
consumo moderado de alcohol y la reducción en las cifras de la enfermedad coronaria, así como la reducción en la EC en bebedores especialmente de vino, en comparación con otro tipo de bebidas 1. Frankel 2 demostró que los polifenoles del vino rojo inhibían la oxidación del colesterol LDL más que el antioxidante establecido, el α-tocoferol. Esto, por supuesto y como era de esperarse, llevó a los científicos a enfocarse en investigaciones que aclararan el efecto cardioprotector del vino rojo. Además, protege las células de la acumulación de lípidos y del estrés oxidativo inducido por el peróxido de hidrógeno 3.

La angiogénesis miocárdica mediada por la hipoxia/reoxigenación depende de un mecanismo dependiente del Factor Nuclear kB al aumentar su actividad de enlace al ADN. El resveratrol aumenta la Sintasa Endotelial fosforilada del Oxido Nítrico, regulando el crecimiento de las células endoteliales. El Factor de Crecimiento Vascular Endotelial es un factor proangiogénico así como una molécula cardioprotectora, que induce cambios hemodinámicos y permeabilidad microvascular. Se puede apreciar que los efectos benéficos antiisquémicos del resveratrol pueden tener una base multifactorial, aumentando también la producción de Oxido Nitrico en las células endoteliales 4.

Conclusiones
Esta breve revisión demuestra que el resveratrol significa una gran promesa en el tratamiento de complicaciones fisiopatológicas como la isquemia del miocardio así como también en la hipercolesterolemia y la diabetes, al regular varias moléculas blanco que protegen el miocardio contra la injuria isquémica, así como al reducir el remodelamiento ventricular. De esta forma el tratamiento con resveratrol podrá usarse para e desarrollo de la terapéutica de angiogénesis en pacientes con enfermedad coronaria
.
Referencias
1- Grønbaek M, Deis A, Sørensen TI, Becker U, Schnohr P, Jensen G.
Mortality associated with moderate intakes of wine, beer, or spirits. BMJ. 1995; 310: 1165-9.
2- Frankel EN, Kanner J, German JB, Parks E, Kinsella JE. Inhibition of oxidation of human low-density lipoprotein by phenolic substances in red wine. Lancet. 1993;341:454-7.
3- Dani C, Oliboni LS, Vanderlinde R, Pra D, Dias JF, Yoneama ML, Bonatto D, Salvador M, Henriques JA. Antioxidant activity and phenolic and mineral content of rose grape juice. J Med Food. 2009;12:188-92.
4- Penumathsa SV, Maulik N. Resveratrol: a promising agent in promoting cardioprotection against coronary heart disease. Can J Physiol Pharmacol. 2009; 87: 275-286.

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Monday, November 02, 2009

El Anillo

E l A n i l l o

Miércoles Octubre 28, 2 009

E l A n i l l o

Jaime Urdinola M.D.
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Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia Asociación Médica de los Andes
Sala de Juntas – Miércoles Octubre 28, 2 009


Resumen

NuvaRing® es un novedoso anillo vaginal anticonceptivo que ha llegado recientemente a Colombia.

Es un anticonceptivo hormonal combinado para administración parenteral a intervalos prolongados, por lo cual se espera que mejore la continuidad y el cumplimiento con el tratamiento.

Contiene etonogestrel como gestágeno y etinilestradiol como su estrógeno, liberados en bajas cantidades (120 mcg y 15 mcg /día, respectivamente), desde un anillo blando y transparente, con un diámetro de 54 mm y un grosor de 4 mm .

Las mujeres en otras partes del mundo lo han acogido sin reservas, ya que es fácil de usar.

Los efectos secundarios usuales con los anticonceptivos orales combinados son menores con el anillo, su eficacia anticonceptiva es muy buena y llama la atención, que los niveles séricos hormonales obtenidos son muy bajos, lo cual implica que su impacto metabólico sea reducido. Estas ventajas son ideales tanto en mujeres sanas como en aquellas con sobrepeso o síndrome metabólico.

Introducción
El anillo vaginal anticonceptivo NuvaRing®, desarrollado por Organon compañía que forma parte hoy de Schering Plough Corporation que a su vez se ha fusionado recientemente con Merck Sharp & Dohme, fué aprobado desde 2 001 en los Países Bajos y por la FDA en Estados Unidos, y está disponible desde 2 002 en estos países.

A Colombia acaba de llegar en los últimos meses, como una novedad real y como un método que verdaderamente aumenta las opciones en anticoncepción, ya que se trata de un método para administrar no en forma diaria como los anticonceptivos orales combinados (AOC) sino con intervalos de 4 semanas. Esta característica puede mejorar el cumplimiento y la continuidad de este método anticonceptivo, ya que estas no son mayores al 40 % en los AOC después de 6 meses de uso.

Requisitos universales de la anticoncepción
La anticoncepción debe ser efectiva, fácil de usar, no poseer casi efectos secundarios y ser segura.

La seguridad es un requisito importante para la anticoncepción hormonal, en relación a su impacto metabólico y las consecuencias a largo plazo sobre el sistema cardiovascular. El riesgo cardiovascular está aumentado en mujeres con Síndrome Metabólico, especialmente en estos tiempos de la epidemia global de obesidad, cuya alteración subyacente está representada en la disminución de la sensibilidad a la insulina (SI). Precisamente la SI se disminuye con el uso de los anticonceptivos hormonales que actualmente están en uso, efecto que se puede apreciar en aquellos que contienen levonorgestrel (LNG).

La ruta vaginal para la administración de anticonceptivos, como el caso del anillo vaginal anticonceptivo NuvaRing®, parece ofrecer ventajas farmacocinéticas que se explicaran más adelante.

Aceptación
En contra de lo que se podría suponer, en los estudios realizados hasta la fecha, la mayoría de mujeres manifiestan que el anillo es fácil de insertar y de retirar. La proporción de mujeres que reportan sentir el anillo durante el coito fué apenas del 18 %. Por su parte, el porcentaje de compañeros sexuales que tuvieron la sensación del anillo durante la relación sexual fue del 32%. Sin embargo, 94 % de los compañeros no objetaron el uso del anillo. A su vez, 85 % de las participantes se mostraron satisfechas o muy satisfechas al final del estudio y 90 % e indicaron que recomendarían el anillo a sus conocidas 1-4.

Ventajas del intervalo prolongado para la administración de la dosis anticonceptiva
La mitad de las fallas en la anticoncepción hormonal se deben al uso incorrecto del anticonceptivo. Durante los 2 primeros meses de uso del método, 47 % de las mujeres olvidan tomar una píldora y 22 % olvidan 2 de ellas. El anillo anticonceptivo proporciona una ventaja importante, ya que se debe insertar sólo cada 4 semanas, usándolo 3 semanas y una descansando.

Otra ventaja es que las fluctuaciones hormonales son mucho menores con la vía vaginal, en comparación con la administración de tabletas orales o inclusive frente al parche transdérmico anticonceptivo, así como por ende, una reducida exposición sistémica al etinil estradiol (EE)5. Por lo tanto, la ruta vaginal parece ser la mejor ruta para administrar dosis bajas, constantes y precisas de las hormonas anticonceptivas, lo que da como resultado concentraciones séricas estables y baja exposición al EE.

Comparación con el parche anticonceptivo y eficacia anticonceptiva
En 2 002 salieron al mercado el parche anticonceptivo y el anillo vaginal. En 2 005 la FDA modificó la información para prescribir el parche, ya que los niveles séricos de EE obtenidos con el parche pueden llegar a ser hasta 60 % mayores que los obtenidos con los AOC. Esto podría llevar a que se presenten más efectos secundarios y posibles complicaciones tromboembólicas. Las mujeres que cambiaron de AOC al parche, en comparación con las usuarias del anillo anticonceptivo, experimentaron menstruaciones más prolongadas (38 % vs. 9%), mayor dismenorrea (29% vs. 16%), nauseas frecuentes (8 % vs. 1%), cambios de humor (14% vs. 8%) y frecuentes erupciones cutáneas (12 % vs. 2 %). Las usuarias del anillo vaginal anticonceptivo lo prefirieron frente a los AOC (p<0.001) color="#3366ff">6. Se presentaron 6 embarazos durante 12 109 ciclos estudiados, para un Indice de Pearl de 0.65 (IC= Intervalo de confianza del 95 %, 0.24-1.41). En el estudio internacional sobre el parche 7 se presentaron 15 embarazos durante 22 160 ciclos estudiados, Indice de Pearl de 0.88 (IC 95 %, 0.44-1.33).

Control del ciclo y peso corporal en comparación con los AOC
Los resultados obtenidos después de la observación durante 6 ciclos, indican que la hemorragia por supresión (la obtenida al retirar el método) se presenta en forma igual en ambos grupos. La incidencia de hemorragia irregular en todos los ciclos con NuvaRing® fue <5>8, en comparación con los AOC.

Los cambios de peso observados fueron muy pequeños, en uno de los estudios variaron entre -0.1 a + 0.1 kg 9-10.

NuvaRing® y los lípidos
El colesterol total y el colesterol HDL no cambiaron con el uso del anillo vaginal anticonceptivo, mientras que en el grupo de los AOC los niveles del colesterol HDL, HDL2 y HDL3 disminuyeron. Los niveles de apoliproteína A-1 aumentaron con NuvaRing®, pero disminuyeron con los AOC. En ambos grupos, los nievels de apoliproteína B y los triglicéridos se aumentaron y la lipoproteína (a) disminuyó. Estos cambios reflejan la poca androgenicidad del etonogestrel vs. levonorgestrel y demuestran que NuvaRing tiene mínimos efectos sobre el perfil lipídico 11.

El anillo vaginal anticonceptivo y la sensibilidad a la insulina (SI)
Un estudio clínico prospectivo y aleatorizado utilizando un AOC (EE 30 ó 20 μg y desogestrel [DSG] 150 μg) y NuvaRing® 12 durante 6 meses, analizó la vía de administración oral o vaginal de los anticonceptivos hormonales, para evaluar si la ruta ejerce un efecto similar sobre la SI. La SI disminuyo con los AOC independientemente de la dosis alta o baja del AOC. Pero la SI no disminuyó con el uso del anillo vaginal anticonceptivo. Estos datos indican que en contraste con los AOC, la anticoncepción vaginal no deteriora la SI. De esta forma NuvaRing® representa una opción apropiada para la anticoncepción a largo plazo en mujeres que estén en riesgo para desarrollar diabetes mellitus o síndrome metabólico, conocidos factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular.

Conclusiones
Se puede concluir de acuerdo con los datos obtenidos, que NuvaRing® está caracterizado por:

● Aceptación elevada
● Mejor adherencia al tratamiento, mayor continuidad y cumplimiento
● Sin interferencia de la sexualidad
● Muy eficaz
● Con exposición reducida al etinil estradiol
● Buen control del ciclo
● Reducidos efectos secundarios
● Neutralidad metabólica


Por las razones anteriores NuvaRing® puede ser considerado como :

● Un anticonceptivo de primera línea
● Un anticonceptivo para usar a largo plazo debido a su neutralidad metabólica


Referencias

1- Roumen FJME, Apter D, Mulders TMT, Dieben ThOM. Efficacy, tolerability and acceptability of a novel contraceptive vaginal ring releasing etonogestrel and ethynil oestradiol. Hum Reprod. 2001;16:469-75.
2- Dieben ThOM, Roumen FJME, Apter D. Efficacy, cycle control, and user acceptability of a novel combined contraceptive vaginal ring. Obstet Gynecol. 2002; 100: 585-93.
3- Novák A, de la Loge C, Abetz L, van der Meulen EA. The combined contraceptive vaginal ring, NuvaRing®: an international study of user acceptability. Contraception. 2003; 67:187-194.
4- Novák A, de la Loge C, Abetz L. Development and validation of an acceptability and satisfaction questionnaire for a contraceptive vaginal ring, NuvaRing®. Pharmacoeconomics. 2004; 22:245-256.
5- van den Heuvel MW, van Bragt AJM, Alnabawy AKM, Kaptein MCJ. Comparison of ethynilestradiol pharmacokinetics in three hormonal contraceptive forrulations: the vaginal ring, the transdermal patch and an oral contraceptive. Contraception .2005; 72: 168-174.
6- Creinin MD, Meyn LA, Borgatta L, Barnhart K, Jensen J, Burke AE, Westhoff C, Gilliam M, Dutton C, Ballagh SA. Multicenter comparison of the contraceptive ring and patch. Obstet Gynecol. 2008; 111: 267-77.
7- Zieman M, Guillebaud J, Weisberg E, Shangold GA, Fisher AC, Creasy GW. Contraceptive efficacy and cycle control with the Ortho Evra/Evra transdermal system: the analysis of pooled data. Fertil Steril. 2002;77( Suppl 2):S13-8.
8- Bjarnadóttir RI, Tuppurainem M, Killick SR. Comparison of cycle control with a combined contraceptive vaginal ring and oral levonorgestrel/ethynil estradiol. Am J Obstet Gynecol. 2002; 186: 389-95.
9- Merki-Feld GS, Hund M. Clinical experience with NuvaRing® in daily practice in Switzerland: Cycle control and acceptability among women of all reproductive ages. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2007;12:240-7.
10- Milsom I, Lete I, Bjertnaes A, Rokstad K, Lindh I, Gruber CJ, Birkhäuser MH, Aubeny E, Knudsen T, Bastianelli C. Effects of cycle control and bodyweight of the combined contraceptive ring, NuvaRing, versus an oral contraceptive containing 30 μg ethynil estradiol and 3 mg drospirenone. Hum Reprod. 2006; 21: 2304-11.
11- Tuppurainen M, Klimscheffskij R, Venhola M, Dieben ThOM. The combined contraceptive vaginal ring (NuvaRing®) and lipid metabolism: a comparative study. Contraception. 2004; 69: 389-94.
12- Cagnacci A, Ferrari S, Tirelli A, Zanin R, Volpe A. Route of administration of contraceptives containing desogestrel/etonorgestrel and insulin sensitivity: a prospective randomized study. Contraception. 2009;80:34-9.

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Monday, August 24, 2009

Terapia Hormonal en la Menopausia: Preocupaciones Reales y Falsas Alarmas - Segunda Parte: Cardiovascular

Terapia Hormonal en la Menopausia: Preocupaciones Reales y Falsas Alarmas

Miércoles Agosto 26, 2 009
Terapia Hormonal en la Menopausia: Preocupaciones Reales y Falsas Alarmas - Segunda Parte: Cardiovascular

Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los Andes - AK 9 116 20 CS 326 - Bogotá D.C. Colombia
Teléfono 571 ⁄ 215 23 00 Ext. 13 80
e-mail:
jaimeurdinolamd@gmail.com
Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia - Asociación Médica de los Andes - Sala de Juntas –Primer Piso
Miércoles Agosto 26, 2 009




Resumen
Desde 2 002 a 2 008 los informes del estudio WHI (Women’s Health Initiative = Iniciativa de la Salud Femenina) afirmaron que la Terapia Hormonal de la Menopausia (TH) aumentaba significativamente los riesgos para el desarrollo de cáncer de seno, eventos cardíacos, enfermedad de Alzheimer y accidente cerebrovascular. Estas afirmaciones alarmaron al público así como a los profesionales de la salud, causando inmediatamente una pronunciada disminución en el número de mujeres a quienes se les prescribe o toman TH.
Sin embargo, los datos actuales publicados en los artículos sobre el WHI muestran que los hallazgos informados en los comunicados de prensa y en las entrevistas a los investigadores principales, fueron frecuentemente distorsionados, sobresimplificados o están equivocados.
Esta segunda parte de la revisión examina los hallazgos sobre la parte de la enfermedad cardiovascular, la mayoría de los cuales son débiles o estadísticamente no significativos. Sobre estos complicados asuntos, por lo tanto, los médicos y el público deben ser muy cautelosos en la aceptación de los " hallazgos de los comunicados de prensa”, para determinar por su parte, los médicos si prescriben o las pacientes si toman la TH formulada. (Cancer J. 2009; 15:93-104)
1


Introducción
La Enfermedad Cardiovascular (ECV) y especialmente la Enfermedad Coronaria (EC) son las principales causas de muerte en la mujer, no sólo en los países desarrollados sino también en Colombia.
Según datos del DANE ( Departamento Administrativo Nacional de Estadística) 2,
en el año 2 005 la tasa de mortalidad en mujeres mayores de 50 años por enfermedades cerebrovasculares fué de 50.7 por 1 000 mujeres y de 67.1 por 1 000 mujeres la tasa de la enfermedad isquémica del corazón.
Del total de 75 891 muertes que se presentaron ese año en mujeres, 25 441 = 33.5 % fueron causadas por ECV.
Si se hace la comparación con las muertes por Cáncer de seno, una mujer tiene en Colombia casi 14 veces más probabilidad de morir por ECV que por el Cáncer de seno. En Estados Unidos la misma proporción es de 5 a 1.

Por lo tanto, es crucial entender el papel de la TH en el posible desarrollo y progreso de la ECV así como de la protección que podría proporcionar la TH contra esta entidad.

Recomendaciones de Sociedades Científicas de EE.UU. sobre la TH

● 1992 - American College of Obstetricians and Gynecologists - Probable efecto benéfico del estrógeno sobre la Enfermedad Cardíaca”
● 1992 - American College of Physicians - “Las mujeres con Enfermedad Cardíaca Coronaria o quienes tienen riesgo aumentado para la misma, podrían beneficiarse de la Terapia Hormonal”
● 1996 - American Heart Association - “La terapia con estrógenos parece prometedora como protección a largo plazo contra un ataque cardíaco”

Estas recomendaciones se basaron en diversas publicaciones de los años ochenta, sobre el beneficio cardiovascular obtenido al tomar la TH, informando que la reducción de la EC con terapia estrogénica (TE) podía ser del 30 %, dato consistente en el 90 % de los estudios de cohorte, 63 % de los estudios de casos y controles y en el único estudio aleatorizado y doble enmascarado realizado hasta la fecha 3.
En 1991 un editorial del New England Journal of Medicine informó que el consenso de los estudios epidemiológicos sobre la reducción era del 40-50 %, frente a las mujeres que no recibían la TH. En 2 000 el Estudio de las Enfermeras informó que la TH disminuía el desarrollo primario de la ECV primaria en cerca del 40 %.

Se debe anotar no obstante, que a pesar de la evidencia plausible obtenida de los estudios observacionales en ese momento sobre el beneficio cardiovascular, nunca se aprobó esta indicación por parte de ninguna de las autoridades regulatorias del globo.

Y a pesar de estos datos, el gran estudio aleatorizado HERS4 encontró un aumento estadísticamente significativo de eventos cardíacos, en mujeres con EC conocida y que habían recibido TH, pero sólo durante el primer año de uso4 (“efecto de la trombofilia” ?).

En 2 002 el estudio WHI9 informó que las mujeres que tomaban la TH combinada, pero no las mujeres con TE, presentaron un aumento ligero en el riesgo relativo de “eventos cardíacos” (EC que incluyó infarto agudo del miocardio que requirió hospitalización o infarto miocárdico silente), muerte por ECV, angina o indicaciones para la cirugía de revascularización. Pero como en el caso del estudio HERS, este aumento en el riesgo ocurrió sólo entre mujeres durante el primer año de la toma de la TH combinada.
En 2 007 los investigadores del WHI revisaron sus hallazgos de 2 002, concluyendo que las mujeres que inician la TH durante los primeros 10 años que siguen a la menopausia reducían su riesgo de EC, mientras que las que inician la TH después de este período incrementan ligeramente su riesgo 5.
El Estudio -observacional - de las Enfermeras 6 llegó a las mismas conclusiones.

Estos datos apoyaron la Teoría de la Oportunidad para la Iniciación de la TH 7, aunque en Julio de este año 2 009 un nuevo análisis del estudio WHI parece desvirtuarla 8, lo que podría ser discutido más a fondo en otro Coloquio. Los estudios KEEPS y ELITE, actualmente en marcha, intentan comprobar la teoría.

Porqué la TH aumenta el riesgo cardiovascular sólo durante el primer año y sólo entre mujeres ancianas ?
Se sabe de datos obtenidos en primates, que el estrógeno administrado en forma continua mantiene saludables los vasos sanguíneos. También conocemos, que la TE después de un intervalo libre de hormonas no revierte el daño vascular. Los estudios HERS y Estrogen Prevention of Atherosclerosis Trial and Estrogen Replacement son consistentes con los datos obtenidos de animales.
Una de las explicaciones es que entre las mujeres sin ECV, la TH reduce la oxidación del colesterol LDL y produce dilatación en los vasos sanguíneos, inhibiendo de esta manera la aterosclerosis. Sin embargo, en las mujeres con ECV, la TH puede ser potencialmente dañina, causando que la placa aterosclerótica estable se rompa por la inflamación inducida y a su vez que haya hemorragia dentro de la placa, llevando ambos fenómenos a un bloqueo crítico de la arteria coronaria afectada.

Este análisis podría explicar porqué los estudios que han enrolado mujeres de edad más joven, como el Estudio de las Enfermeras, encuentran que la TH proporciona un efecto protector, ya que estas mujeres probablemente tienen menos placas ateroscleróticas arteriales.
Pero en el estudio WHI sólo 10 % de las mujeres se encontraban entre los 50 a 54 años de edad, edad en la cual probablemente la TH puede tener un papel benéfico. 70 % de las mujeres estaban entre los 60 a 79 años de edad, rango en el cual se espera encontrar placas previamente formadas 9. Aunque la TH a esta última edad pueda ser efectiva reduciendo el colesterol total, el colesterol LDL y la glucosa así como en elevar los niveles de colesterol HDL, estos beneficios no dan como resultado una reducción en la incidencia de ECV en la mujer anciana, lo que es consistente teniendo en cuenta la aterosclerosis preexistente en esta población.
En el WHI es probable que la aterosclerosis estuviera presente en su población, ya que además de la edad promedio de 63 años, 70 % de las mujeres presentaban sobrepeso y la mitad de ellas era obesa. Cerca del 50% eran o habían sido fumadoras y más del 35 % estaban en tratamiento por hipertensión arterial. Mujeres con estos factores de riesgo no fueron excluídas del análisis de la TH y los eventos cardiovasculares, a pesar que los investigadores del WHI habían establecido que todas las mujeres que habían reclutado eran saludables, un prerrequisito para la participación en este supuesto estudio de prevención primaria. Sin embargo, es difícil reconciliar estas afirmaciones con las historias clínicas de este gran número de mujeres 10.

A qué conclusiones se puede llegar ?

- La TH puede tener efectos benéficos sobre el corazón de las mujeres que comienzan a tomar la TH temprano después de la menopausia (cerca de los 50 años de edad), ya que el estrógeno promueve vasos sanguíneos saludables y puede ayudar en demorar la formación de la placa aterosclerótica
- La TH probablemente no tiene efecto protector en mujeres que comienzan el uso de la TH más tarde, durante la década de sus años 60
- La TH es potencialmente riesgosa para mujeres que la inician durante la década de sus años 60, por lo menos durante el primer año de uso, especialmente si presentan EC preexistente

Finalmente, se puede compartir la opinión de la mayoría de los cardiólogos, de que no hay razón para prevenir la ECV únicamente mediante la TH, ya que existen otras formas de reducir el riesgo cardiovascular.

Pero algo puede quedar claro. Que es tiempo de cesar de citar las llamadas preocupaciones sobre seguridad acerca de la TH, con base en la publicación del 2 002 del estudio WHI 9, ya que sus hallazgos han sido suplantados y sus conclusiones ya han sido reinterpretadas.



Referencias

1- Bluming AZ, Tavris C. Hormone Replacement Therapy: Real Concerns and False Alarms. Cancer J. 2009; 15: 93-104.
2- DANE: Cuadro de Defunciones por Grupos de Edad y Sexo Según Lista de Causas Agrupadas - Preliminar 2005 – 6187 CIE-10.
3- Barrett-Connor E, Bush TL. Estrogen replacement and coronary heart disease. Cardiovasc Clin. 1989; 19:159-172.
4- Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA. 1998; 280: 605-613.
5- Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA. 2007; 297: 1465 – 1477.
6- Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ. Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menoapuse and aged at hormone initiation. J Womens Health. 2006; 15: 35 – 44.
7- Barrett-Connor E. Hormones and Heart Disease in Women: The Timing Hypothesis. Am J Epidemiol. 2007; 166: 506-510.
8- Prentice RL, Manson JE, Langer RD, et al. Benefits and risks of postmenopausal hormone therapy when it is initiated son after menopause. Am J Epidemiol. 2009;170:12–23.
9- Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Writing Group for the Women’s Health Initiative investigators. Risks and benefits os estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Helath initiative Randomized Controlled Trial. JAMA. 2002; 288: 321 – 333.
10- Bhavnani BR, Strickler RC. Menopausal hormone therapy. J Obstet Gynaecol Can. 2005; 27: 137 – 162.

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Monday, July 27, 2009

Terapia Hormonal en la Menopausia: Preocupaciones Reales y Falsas Alarmas


Terapia Hormonal en la Menopausia: Preocupaciones Reales y Falsas Alarmas
Miércoles Julio 29, 2 009
Terapia Hormonal en la Menopausia: Preocupaciones Reales y Falsas Alarmas-Primera Parte: Cáncer de Seno

Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los Andes AK 9 116 20 CS 326 Bogotá D.C. Colombia - Teléfono 571 ⁄ 215 23 00 Ext. 13 80 e-mail: jaimeurdinolamd@gmail.com blogger: http://www.urdinola.blogspot.com http://www.urdinolamenopausia2.blogspot.com/

Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia Asociación Médica de los Andes

Primer Piso - Sala de Juntas – Miércoles Julio 29, 2 009






Resumen
Desde 2 002 a 2 008 los informes del estudio WHI (Women’s Health Initiative = Iniciativa de la Salud Femenina) afirmaron que la Terapia Hormonal de la Menopausia (TH) aumentaba significativamente los riesgos para el desarrollo de cáncer de seno, eventos cardíacos, enfermedad de Alzheimer y accidente cerebrovascular. Estas afirmaciones alarmaron al público así como a los profesionales de la salud, causando inmediatamente una pronunciada disminución en el número de mujeres a quienes se les prescribe o toman TH.
Sin embargo, los datos actuales publicados en los artículos sobre el WHI muestran que los hallazgos informados en los comunicados de prensa y en las entrevistas a los investigadores principales, fueron frecuentemente distorsionados, sobresimplificados o están equivocados.
Esta revisión examina los hallazgos sobre cáncer de seno en esta primera parte, la mayoría de los cuales son débiles o estadísticamente no significativos. Sobre estos complicados asuntos, los médicos y el público deben ser muy cautelosos en la aceptación de los " hallazgos de los comunicados de prensa”, para determinar por su parte si prescriben o toman la TH. (Cancer J. 2009; 15:93-104)1


Introducción
La mayoría de mujeres en EE.UU. o en Colombia no toman ninguna forma de TH después de la menopausia y aquellas que lo hacen, no la toman más allá de 5 años 2. Sólo una minoría de mujeres toma la TH durante el resto de su vida.

Como es conocido, la TH es muy efectiva para aliviar los síntomas menopáusicos más comunes, como oleadas de calor, sudoración nocturna, labilidad emocional, palpitaciones, insomnio, aumento en la frecuencia e incomodidad al orinar y coito doloroso. A algunas mujeres que se encuentran en alto riesgo para osteoporosis también se les prescribe TH, ya que los estrógenos disminuyen la incidencia de fractura osteoporótica de cadera en 25 a 50 %. Como actualmente existen medicamentos alternativos –bisfosfonatos como alendronato, risedronato e ibandronato- que ofrecen un beneficio protector similar, la mayoría de los médicos no están recomendando el uso de hormonas para prevenir la fractura de cadera, aunque los primeros puedan tener efectos adversos, como irritación gástrica y esofágica y en casos raros osteonecrosis de la mandíbula.

Durante décadas se ha debatido acerca de los riesgos y beneficios de los estrógenos, combinados con o sin gestágeno. Desde los años 50 y 60 del siglo pasado, cuando en ese momentos los Laboratorios Ayerst comenzaron a mercadear agresivamente su preparación de estrógenos, Premarin, las hormonas suplementarias o como se denominaron de “reemplazo” fueron presentadas como una panacea, que en las palabras seductoras del ginecólogo de Nueva York, Robert Wilson, mantendrían a las mujeres “femeninas para siempre”. Ya desde los años 80 varios críticos argüían que este tipo de tratamiento eran un riesgo serio e innecesario para la salud de las mujeres. La preocupación más grande de estos críticos era el cáncer de seno, una enfermedad muy temida por las mujeres así la enfermedad cardíaca cause más muertes que las que produce el cáncer de seno.

En Julio 2 002, la primera publicación con los hallazgos del estudio WHI anunció con fanfarrias y gruesos titulares en los medios de comunicación, que los daños de la TH no sólo incluían al cáncer de seno sino también la enfermedad cardiaca y el accidente cerebrovascular 3. Las noticias fueron alarmantes, ya que este estudio fué prospectivo, aleatorizado en el que las mujeres tomaron hormonas o placebo, el más grande realizado hasta la fecha y con un considerable tiempo de seguimiento. Su costo se aproxima hoy al billón de dólares. Como consecuencia de las afirmaciones iniciales, no debe sorprender que la atención generada a nivel mundial haya llevado a que la tasa de prescripción para la TH haya caído más allá del 50 %.


Un estudio previo, prospectivo, aleatorizado y doble enmascarado no encontró ningún riesgo para cáncer de seno en mujeres aún hasta después de 22 años que tomaron la TH 4, pero esta investigación nunca llegó a los titulares de los medios de comunicación.

Extracción de datos, reportando el riesgo y otros problemas en investigación
Se les debe negar la TH a corto o a largo plazo a las mujeres que presentan síntomas menopáusicos, porque ellas sienten miedo del cáncer de seno, de la enfermedad cardíaca o del accidente cerebrovascular? Sus preocupaciones están justificadas con los datos disponibles ?
Si se analizan de forma cercana los hallazgos publicados en los artículos sobre el WHI y se los coloca en el contexto de la investigación sobre TH a lo largo de las décadas pasadas, hay grandes sorpresas por las enormes discrepancias encontradas entre la creencia que las hormonas son peligrosas y la falta de datos que soporten estas creencias.

La ciencia es un proceso y por lo tanto, un simple y único estudio no proporciona una respuesta definitiva. Dos errores estadísticos han contribuído a que la investigación sobre TH sea confusa; uno tiene que ver con la manera como se informa sobre los riesgos; el otro, con la “extracción” inapropiada de datos, es decir, cuando los investigadores buscan algo o cualquier cosa alrededor de sus hallazgos, que pueda llegar a ser considerado como un factor de riesgo significativo.

Existen diferencias entre riesgo absoluto y riesgo relativo. Los medios de comunicación así como los investigadores tienden a informar los riesgos relativos, los que se expresan en porcentajes que pueden parecer más importantes de lo que son. No es el mismo 300 %, el aumento que se presenta cuando se pasa de la incidencia de 1 en 10 000 mujeres a 3 en 10 000 mujeres; significa 300 % de aumento, pero es muy probable que sea un artefacto por azar.
Pero si el riesgo se desprende que de 100 se pasó a 300 casos en 10 000, podremos estar razonablemente preocupados. En los estudios epidemiológicos grandes, los cuales generalmente incluyen decenas de miles de personas, es posible encontrar una pequeña relación que puede ser considerada “significativa” estadísticamente, pero que en términos prácticos significa poco o nada, de acuerdo con los bajos números absolutos. La recomendación de diferentes proyectos de consenso sobre la manera como se deben informar los hallazgos de los estudios clínicos, es que se deben proporcionar los números absolutos y no sólo los cambios porcentuales.

Factores de Riesgo Asociados con Cáncer de Seno
Factor de Riesgo Riesgo 95 % Intervalo Referencia
Relativo de Confianza(IC)*
- Estrógenos equinos
Conjugados 0.77- 0.59 – 1.01 5
- Consumo de pescado 1.14- 1.03 – 1.26 6
- Premarin / Gestágeno 1.24- 1.01 – 1.54 3
- Premarin / Gestágeno 1.26- 1.00 – 1.59 7
- Consumo papas fritas-Una
porción adicional/semana 1.27- 1.12 – 1.44 8
- Jugo de toronja 1.3- 1.06 – 1.58 9
- Trabajo nocturno 1.51- 1.36 – 1.68 10
- Azafata (Finlandia) 1.87- 1.15 – 2.23 11
- Hambruna holandesa 2.01- 0.92 – 4.41 12
- Uso antibióticos 2.07- 1.48 – 2.89 13
- Azafata (Islandia) 4.1- 1.70 – 8.50 14
- Uso cobija eléctrica 4.9- 1.50 – 15.6 15
- Tabaquismo / Ca pulmón 26.07- 6.58 – 103.3 16

Como se aprecia en la tabla anterior, muchos de los estudios sobre TH y riesgo de cáncer de seno han producido realmente resultados dudosos o estadísticamente modestos, a los cuales se ha tratado de dar la apariencia de imponentes al informarlos como riesgos relativos. A primera vista se puede ver la debilidad de estas asociaciones si se comparan con el hallazgo real de la asociación al final de la tabla, del cigarrillo con el cáncer de pulmón. En todo caso los riesgos relativos son bajos, siendo virtualmente el de la TH el más bajo, en comparación con el consumo de pescado o de jugo de toronja, el uso de antibióticos o el hecho de ser una azafata.


La extracción de datos de una investigación, por su parte, puede llevar al sesgo, de que cuando no se encuentran las asociaciones significativas que originaron la hipótesis del estudio entre un posible factor de riesgo y la enfermedad o el problema, se regresa a los datos, “hurgándolos”, buscando otros factores que puedan establecer una conexión estadística con la variable dependiente en cuestión. Este esfuerzo puede dar como resultado preguntas interesantes o hipótesis para futuras investigaciones, pero el problema es que en el conjunto de datos de miles de personas se podría encontrar alguna relación descubierta de manera retrospectiva, la cual puede llegar a ser significativa sólo por azar. El contraste es que a pesar de numerosas investigaciones, la relación entre la TH y el cáncer de seno aun no es clara.

Existe una conexión entre la TH y el cáncer de seno ?
En el comunicado de prensa de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. del 9 de Julio de 2 002, se informó que se había interrumpido un estudio clínico muy importante (el del WHI) por el riesgo relativo (RR) aumentado (1.26) para cáncer de seno, en mujeres sanas que habían recibido una combinación de estrógeno con progesterona en comparación con mujeres a quienes al azar se les había asignado placebo. Lo que pocos notaron fué esta frase en la publicación “ el 26 % de aumento en la incidencia de cáncer de seno entre el grupo con TH comparado con el grupo placebo casi alcanzó significancia estadística nominal”. Pero la palabra “casi” significa que no se alcanzó la significancia estadística. Tampoco se presentó un aumento notorio en los casos de cáncer de seno no invasivo, que precede al cáncer de tipo invasivo. No hubo, sin embargo, diferencia entre los 2 grupos en la incidencia de este tipo de cáncer temprano como tampoco en los casos de muerte por cáncer de seno. En términos absolutos, esto significaría que la TH aumentó el riesgo de 5 mujeres en 100 a 6 en 100.


En 2 003 el WHI publicó un seguimiento del informe de 2 002 17, confirmando que el uso de la combinación de estrógeno con progesterona aumentaba el riesgo de cáncer de seno invasivo de manera significativa durante un periodo de 5 años. El RR informado fue de 1.24, más bajo que el hallazgo de 1.26 en 2 002 y que “apenas” alcanzaba significancia estadística.


En 2 006 en otra actualización de la misma cohorte de pacientes18, el WHI no informo de riesgo aumentado para cáncer de seno en mujeres aleatorizadas al tratamiento combinado. El riesgo relativo significativo había desaparecido. Esta noticia no llegó a los titulares de prensa.


Como tampoco el Estudio de las Enfermeras encontró riesgo aumentado para cáncer de seno entre las mujeres que tomaban TH19, los investigadores compararon mujeres que habían usado TH anteriormente con mujeres que nunca la habían tomado. No se encontró riesgo aumentado para cáncer de seno, aún entre aquellas que habían tomado TH durante más de 10 años, comparadas con las que nunca fueron usuarias. Entonces ellos subestratificaron de nuevo la muestra en a) usuarias actuales y b) mujeres que habían utilizado la TH en el pasado y la habían suspendido. De esta forma los investigadores encontraron un riesgo aumentado para cáncer de seno, pero sólo en aquellas que se encontraban tomando TH combinada o sólo con estrógenos durante por lo menos 5 años. Pero cuál es la explicación para que el riesgo se encuentre aumentado en el grupo de mujeres que han tomado la TH durante 5 años pero no en aquellas que la han tomado durante más de 10 años ?

En contraste, si la TH significa un factor de riesgo lo será también para mujeres con la mutación genética BRCA1 y BRCA2, la cual las predispone a desarrollar la enfermedad. Si se les hace oforectomía, el riesgo para desarrollar cáncer de seno disminuye a la mitad. Pero la cirugía induce la menopausia y algunas mujeres toman TH para aliviar los síntomas menopáusicos, lo que evoca preguntas como se encuentran en peligro? Tomar estrógenos negará el beneficio de la cirugía? El estudio20de 236 pacientes con cáncer de seno y 236 controles que eran todas portadoras de BRCA1 (no hubo mujeres con BRCA2 que pudieran ser incluídas), no encontró riesgo aumentado entre las mujeres que tomaban las hormonas, ya sea que hubieran presentado menopausia natural según la edad o quirúrgica. Parece una contradicción, ya que si la disminución de los estrógenos al practicar la oforectomia es la razón para la disminución del riesgo para cáncer de seno en las portadores de BRCA1, sería irracional administrar estrógenos sumplementarios para el alivio de los síntomas.

El Estrógeno sí causa cáncer ?
La hipótesis acerca de que las hormonas están relacionadas con el cáncer de seno se deriva de dos hechos bien documentados: la incidencia de cáncer de seno es 100 veces mayor en mujeres que en hombres, así como la presentación más temprana de la menarquía y la más tardía de la menopausia, mayor el riesgo de la mujer para cáncer de seno.


Estas observaciones sugerían razonablemente, que posiblemente el estrógeno sería el culpable, al circular durante más años. En el proceso científico, el primer paso es el de establecer una asociación confiable, la cual de acuerdo con los datos anteriores se ha tornado muy débil o no existente. El segundo paso es el de demostrar un mecanismo responsable del fenómeno, lo cual en el caso del cáncer de seno es contradictorio de acuerdo con las siguientes líneas de evidencia:


- Las píldoras anticonceptivas contienen mas estrógenos que las de la TH. Por lo tanto, deberían incrementar el riesgo para cáncer de seno. Aunque la controversia continúa, la mayoría de estudios en este campo no encuentran un riesgo aumentado21.

- Las mujeres que sólo toman estrógenos deberían tener un mayor riesgo para cáncer de seno, pero no lo tienen. Así lo comprobó el estudio WHI, después de un seguimiento promedio de 6.8 años22.


- La incidencia del cáncer de seno aumenta en la medida que la mujer envejece. Si tomar estrógenos fuera parte de la razón, la tasa de cáncer de seno de las mujeres que no toman TH debería disminuir con la edad, en concordancia con la declinación natural de los niveles de estrógenos, pero esto no ocurre así.


- Los estrógenos no actúan directamente como carcinógenos sobre las células mamarias. Pero los estrógenos pueden inducir la proliferación celular. Los investigadores del WHI han modificado su hipótesis, afirmando que los agentes que inducen mutaciones se encuentran alrededor de nosotros y que en la medida que la tasa de proliferación celular es alta, es mayor la probabilidad para que una célula se exponga al agente mutágeno y se malignice. Las células endometriales que son muy sensibles a los estrógenos explican porque las mujeres que sólo toman estrógenos tienen un riesgo 5 a 6 veces mayor para un cáncer endometrial, pero no presentan un riesgo mayor para cáncer de seno. La estimulación prolongada por parte de los estrógenos en el caso de menarquía temprana y menopausia tardía debería predisponer a cáncer endometrial, lo que no apreciamos23.

Como se puede inferir de lo expuesto, la relación entre la TH y el cáncer de seno aún no se ha aclarado a pesar de la vasta cantidad de investigación que se ha realizado24.




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